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董亮:真菌致敏与哮喘和ABPA的关系

http://www.e23.cn2019-07-26 17:20:57舜网

重症哮喘与真菌致敏

  支气管哮喘(简称哮喘)是一种具有不同表型与内型的异质性疾病。其临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状,但病理生理机制均为气道炎症、平滑肌功能紊乱和气道重塑。因此,气道炎症学说决定了ICS+LABA治疗哮喘的重要性。GOAL研究显示约78%的哮喘患者能够得到良好控制。

  尽管大部分哮喘患者经ICS+LABA,或联合LTRA、LAMA等治疗能够得到临床控制,但仍有约5.99%的患者难以达到完全控制,需要应用抗IgE单抗、抗IL-5单抗、抗IL-5α受体单抗、小剂量的皮质激素等才能达到部分控制或控制,称之为重症哮喘。重症哮喘的发病机制和靶向治疗也是目前的研究热点。

  很多医学专家已经认识到重症哮喘和真菌之间的联系,但真菌变应原作为哮喘发病中影响病情严重程度的主要外部因素的作用机制尚未完全明了。真菌致敏可导致多种上、下呼吸系统的临床症状,如:

  过敏性真菌鼻窦炎(Allergic Fungal Rhinosinusitis, AFRS)

  真菌致敏性哮喘(asthma associated with fungal sensitization,AAFS);

  重症哮喘合并真菌致敏(Severe asthma with fungal sensitization,SAFS);

  变应性支气管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA);

  或变应性支气管肺真菌病(allergic bronchopulmonary mycosis, ABPM)

  我国目前尚缺乏AAFS及ABPA的临床流行病学资料。2017年中国ABPA专家共识建议对我国不同地区的哮喘人群,特别是重症哮喘人群进行ABPA的筛查,以明确其患病率和危险因素。并建议利用我国大样本病例资源优势开展队列研究,明确ABPA的自然病程和预后。

  笔者作为主要研究者现已启动的山东省多中心研究,拟解决如下问题:

  1.真菌致敏与哮喘和ABPA的关系?

  2.儿童与青少年真菌致敏的发展方向?

  3.能否在早期真菌致敏阶段即阻止哮喘、ABPA的发生?

真菌致敏与哮喘和ABPA的关系

  ABPA目前被认为是曲霉致敏作用的一种放大形式。而SAFS可能是其发展的第一步,也是诊断最关键和最困难的一环。哮喘患者对真菌抗原变得敏感,称为AAFS。重复暴露导致哮喘控制恶化,这些患者被归类为SAFS。AAFS、SAFS患者以及ABPA均具有Th2免疫反应增强的特征,且是由低到高逐渐增强的。ABPA常表现为中央支气管扩张(CB),也有符合全部诊断标准但胸部CT无异常的患者,被标记为血清阳性的ABPA (ABPA-s)。ABPA-s被认为是ABPA的早期阶段,具有较低的免疫活性。由此,AAFS、SAFS和ABPA-s、ABPA-CB被假设为真菌敏感的不同阶段,具有不同的免疫反应,一端是哮喘,另一端是ABPA(图1,表1)。

董亮:真菌致敏与哮喘和ABPA的关系

  图1 真菌致敏与哮喘和ABPA的关系

  注:AAFS=真菌致敏性哮喘;SAFS=真菌致敏性重症哮喘;ABPA-s=ABPA-血清阳性;ABPA-CB=ABPA-中央支扩

  表1 各类真菌致敏性哮喘及ABPA的诊断特点

董亮:真菌致敏与哮喘和ABPA的关系

  目前已联合山东省多家医院入组哮喘患者957例,其中真菌致敏141例(14.7%),ABPA 92例(9.6%)。在曲霉致敏性哮喘中,ABPA的患病率为65%。目前持续纳入观察及随访病例,进一步观察AAFS以及ABPA的自然病程和预后。

儿童与青少年真菌致敏发展方向

  目前多中心研究已入组797例儿童及青少年哮喘及过敏性鼻炎患者,其中真菌致敏246例(30.9%),2例符合ABPA的诊断标准。查阅文献后发现,目前对于儿童真菌致敏的发展方向仍不明确,本多中心研究试图随访观察真菌致敏患者,尤其是青少年,是否会发展为ABPA?儿童及青少年的AAFS、SAFS是否有加用抗真菌药物治疗的必要性?

能否在早期真菌致敏阶段组织哮喘、ABPA发生

  如果不严格遵循诊断流程,ABPA很容易被误认为SAFS。部分伴有支气管扩张的SAFS病人,实际上应诊断为ABPA。在一项研究中,40例SAFS患者中有4例符合ABPA的所有主要标准。如果按照ABPA的最低诊断标准对患者进行分类,将有更多的SAFS患者符合ABPA的诊断标准。一旦给予糖皮质激素,IgE水平迅速下降,许多SAFS患者已经在日复一日或间歇疗程中接受皮质类固醇激素治疗,如果在这些阶段检查IgE水平,它们可能会降至1 000 IU/mL以下,而ABPA-s或ABPA-CB的患者也会被错误归类为SAFS。

  因此,对于临床针对重症哮喘的诊治,应关注其IgE水平、烟曲霉特异性IgE、曲霉菌IgG,以及混合霉菌、链格孢菌等的检查,发现真菌致敏、AAFS、SAFS、ABPA-s、ABPA-CB,并且研究其临床转归和治疗的反应,为今后的精准治疗奠定基础。

  目前我们的多中心已设计了前瞻性临床对照研究,希望观察早期真菌致敏阶段的有效治疗能否阻止ABPA的发生?同时探索ABPA诊断标准的研究,旨在为制订适宜我国人群的诊断标准提供依据。

网络编辑:庄晓娟

浮世绘

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