山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院） 先天性耳聋患儿基因治疗获重大突破
通过基因治疗，“修缮”问题基因，让先天性耳聋患儿用“自己的耳朵”听到声音——
最近，山东省第二人民医院(山东省耳鼻喉医院)OTOF基因递送治疗遗传性耳聋的临床试验取得突破性进展，受试患儿术后听力得到明显改善。
图1:徐磊正在为患者进行OTOF基因治疗药物注射
治愈!“耳朵可以听到声音啦!”
“妈妈，小一的耳朵听到声音啦!”5岁的小一(化名)兴奋地指着自己左耳，告诉妈妈这个好消息!
小一2岁时被确诊为双侧感音神经性聋，3岁时在山东省第二人民医院做了右耳人工耳蜗植入手术。明知希望渺茫，可小一的妈妈丛女士一直做着一个梦：女儿恢复听力，用耳朵听到这个世界最真实的声音。
2023年3月，得知山东省第二人民医院开展OTOF突变致聋的基因治疗临床试验，而小一的情况刚好符合入组标准，丛女士的心中顿时燃起希望，她立刻带着小一来到济南。经过一番严格的术前检查与周密的术前准备后，5岁的小一被推进手术室。听觉植入科、手术麻醉科等专家及护理人员组成的手术团队，紧密协作、默契配合，对小一进行了OTOV-101注射液内耳注射手术。手术过程顺利，小一一切正常，无不适感。
图2：患者术后三项测试展示的听力结果都有显著改善
术后两周，医生对小一的听力进行了细致的检查，包括行为测听、click听性脑干反应和纯音听性脑干反应，三项测试结果都有显著改善。术后一个月再次检测，三项测试结果持续向好，小一先天失聪的耳朵获得了接近正常的听力。目前，在关闭右耳人工耳蜗的情况下，小一仅凭左耳就能够与他人交流互动。
感受到女儿听力的变化，丛女士喜极而泣：“没想到，多年的梦居然成真了!”
突破!开启耳聋基因治疗新时代!
先天性耳聋是医学界面临的最棘手病症之一。据了解，60%的先天性耳聋由遗传因素引起，其中OTOF是儿童中常见的致聋基因。OTOF基因发生突变引起耳畸蛋白缺陷，通常表现为重度至极重度耳聋，对儿童听觉、言语甚至智力发育产生严重影响，对生活、学习等造成极大不便。
“OTOF基因治疗耳聋的原理，是通过应用腺相关病毒(AAV)双载体递送技术，在感知声音的内毛细胞中重新表达人类全长OTOF基因，补偿缺失的Otoferlin蛋白功能，重塑听觉环路，重建听力。”山东省第二人民医院党委委员、副院长、听觉植入科首席专家徐磊解释道。通俗地讲，就是用两套腺相关病毒，携带OTOF基因的两个不同片段进入内毛细胞来表达完整的Otoferlin蛋白，达到将缺失的那部分蛋白进行“修补”的目的，“补”好后，毛细胞正常了，听力功能在一定程度上也就有所恢复。
OTOF基因治疗药物与人工耳蜗原理有很大不同。人工耳蜗需要植入，它通过电流刺激，让患者听到声音，其实是借助听力设备感知声音。而OTOF基因治疗则是通过恢复毛细胞功能，让患者自身恢复听觉，用“耳朵”听世界。
图3：OTOF基因治疗的原理与动物实验结果
实际上，在研发用于临床的AAV-OTOF这一基因治疗药品的整个过程中，研发团队详细探索并完成了小鼠的药效、非人灵长类中临床前安全性评价。由于OTOF全长基因超过了单个AAV的包装极限，研发者将OTOF切分为两个片段递送进入内毛细胞，利用同源重组实现全长OTOF表达。该策略在模拟人DFNB9耳聋表型的小鼠模型中进行了详细的药效分析，获得了接近正常野生型小鼠的听力;进一步在非人灵长类食蟹猴中评估了这一双载体策略的生物安全性。研发团队经过长期的手术探索，确定了对耳蜗结构功能和正常听力无损的注射方式，证明了AAV载体对高等哺乳动物内毛细胞的高效转导，同时证实了双AAV-OTOF的内耳局部注射不仅对听力功能无影响，食蟹猴全身均未见与AAV-OTOF相关的异常改变。因此，临床试验得以顺利开展。
更难!精益求精探索打开“新世界”!
更佳的治疗效果，往往意味着更高的手术难度。徐磊说：“我们是全球首批开展OTOF基因治疗耳聋临床试验的医院之一，没有任何经验可以借鉴，只能通过前期的动物实验一点点摸索，调整治疗方法。比如没有配套的注射器械，我们只能自行设计，在前期非人灵长类中的局部内耳注射实验中不断进行探索和改良。再比如术中注射的速度、进针的深浅以及药物的剂量等都需要严格把控。注射针扎得过深、过浅，或者注射的速度过快、过慢等，都会影响到治疗的效果，我们也在前期实验中进行了详细的摸索、掌握精确的‘度’”。
这次临床试验的成功，给小一打开了一扇“新世界”的大门，也给了徐磊团队很大的信心。“随着生物医药技术的革新与发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力和最理想的策略之一。我们希望未来能够通过更加成熟的基因治疗方法，让更多因OTOF基因突变罹患听神经病的患儿得到有效治疗，用自己的耳朵感知外界最真实、美妙的声音。”徐磊憧憬地说。
专家介绍
徐磊，主任医师，教授，山东省泰山学者青年专家，硕士研究生导师，山东省第二人民医院(山东省耳鼻喉医院)党委委员、副院长，听觉植入科首席专家，美国宾夕法尼亚大学访问学者。现任中国医疗保健国际交流促进会耳鼻咽喉头颈外科学分会常务委员兼秘书长，中国耳鼻喉医学协同创新平台秘书长，山东省医学会听力与平衡医学分会候任主委，山东省医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会委员，山东省防聋治聋技术指导组办公室主任。
专业擅长新生儿听力筛查诊断与治疗、各种程度感音神经性聋干预方案指导，保留残余听力的人工耳蜗植入，先天发育不良(如各种类型耳蜗畸形、内听道狭窄、蜗神经发育不良等)等疑难病例的术前评估与人工耳蜗植入、植入式骨传导人工听觉装置(BAHA,骨桥等)、中耳炎听力重建手术。个人已独立完成人工耳蜗植入手术3000余例。
门诊时间：周一上午、周四上午
作者：李媛 王晓敏 编辑:高原 值班主任：高原
